Nacido en Nueva York en 1946, Hopkinson Smith se graduó en Música por la Universidad de Harvard en 1972. Un año después se vino a Europa para estudiar con los maestros Emilio Pujol en Cataluña y Eugen Dombois en Suiza. Por esa época se implicó en varios proyectos, entre los que se incluye la creación del prestigioso ensemble de música antigua Hespèrion XX. Desde mediados de los años ochenta se ha dedicado casi exclusivamente a la interpretación del repertorio para cuerda pulsada, editando varios CD bajo el sello Astrée ganadores de múltiples premios. Estos incluyen música española para vihuela y guitarra barroca, música francesa para laud renacentista y barroco, música italiana de principios del XVII y música alemana de finales del barroco.
La grabación de sus arreglos para laud de las Sonatas y Partitas para violin de Bach, editada en el año 2000, ha sido reconocida por la crítica especializada a nivel mundial. La revista Gramophone se refirió a ella como la mejor de la historia. Uno de sus CD con obras de John Dowland de 2005 ganó un Diapason d?Or (el equivalente a un Grammy en Francia) y fué calificado como ?de una personalidad maravillosa? por el New York Times. Otro de sus CD con música de Francesco da Milano recibió también el Diapason d?Or de 2009 y, de entre los numerosos elogios que recibió, se dijo de él que era la primera grabación que hacía justicia al compositor. A principios de 2013 volvió a ganar otro Diapason d?Or, en este caso por su CD con las tres primeras Suites de Bach para cello arregladas para teorba.
Hopkinson Smith ha tocado y ha dado masterclasses por toda Europa, América de Norte y del Sur, Australia, Korea y Japón, llevando una vida que él mismo define como 'mezcla de ermitaño y gitano'. En 2007 y 2009 realizó varios conciertos y cursos en Palestina, bajo los auspicios de la Fundación Barenboim-Said y el Swiss Arts Council. En 2010 recibió el Premio de la Música de la Región de Puglia (Italia), como 'maestro de maestros y máximo intérprete de la música para laud de la Europa Mediterránea'. Actualmente es professor en la Schola Cantorum Basiliensis en Suíza.